Neuronale Synchronisation als Mechanismus für Pathologie und Entwicklung in kortikalen Netzwerken

Forschungsbericht (importiert) 2007 - Max-Planck-Institut für Hirnforschung

Autoren
Uhlhaas, Peter J.
Abteilungen
Neurophysiologie (Prof. Dr. Wolf Singer)
MPI für Hirnforschung, Frankfurt/Main
Zusammenfassung
Die Synchronisation oszillatorischer Aktivität stellt einen möglichen Mechanismus dar, um die hochgradig verteilten neuronalen Antworten in kortikalen Netzwerken zu koordinieren. Neben der Bedeutung für das Verständnis von kognitiven Prozessen mehren sich die Hinweise, dass neuronale Synchronisationsphänomene auch Aufschlüsse über die Pathophysiologie und Entwicklung von psychiatrischen Störungen, wie z.B. der Schizophrenie, liefern können.

Neuronale Synchronisation und Kognition

Untersuchungen der strukturellen und funktionellen Organisation unseres Gehirns belegen, dass die Informationsverarbeitung in sensorischen und motorischen Systemen hochgradig parallel abläuft. In den verschiedenen Arealen der Großhirnrinde wird eine Fülle von Teilaspekten der Sinneswelt gleichzeitig analysiert; die einzelnen Teilergebnisse werden an exekutive Strukturen weitergegeben, ohne dass es jemals zu einer Zusammenführung der Teilergebnisse in einem singulären Zentrum kommt.

Als Mechanismus für die Koordination der hochgradig parallelen und verteilten Informationsverarbeitung wurde von Professor Singer und Mitarbeitern die Synchronisation oszillatorischer Aktivität vorgeschlagen, um die verteilten neuronalen Antworten zu verbinden [1]. In einer Reihe von Experimenten konnte der Nachweis erbracht werden, dass synchrone, oszillatorische Aktivität im Zusammenhang mit der Bindung von Stimuluselementen zu einheitlichen Objektrepräsentationen steht [2].

Neben der Bedeutung für die visuelle Wahrnehmung konnte die Relevanz neuronaler Synchronisation auch bei anderen kognitiven Systemen nachgewiesen werden [1]. Dies folgt aus der Beobachtung, dass die in der visuellen Wahrnehmung auftretenden Koordinationsprobleme letztlich Beispiele für ein allgemeines Bindungsproblem sind, das in kognitiven Systemen entsteht, die hochgradig parallel und arbeitsteilig arbeiten.

Neuronale Synchronisation und Gestaltwahrnehmung bei Patienten mit Schizophrenie

Wichtige Rückschlüsse über die funktionale Bedeutung von Synchronisationsphänomenen kann die Erforschung von psychiatrischen Erkrankungen liefern [3]. Die Schizophrenie ist eine Entwicklungsstörung, bei der neben der produktiven Symptomatik, wie zum Beispiel den akustischen Halluzinationen und Wahnvorstellungen, Einschränkungen in einer Vielzahl von kognitiven Funktionen vorliegen. In den letzten Jahren konnte die Forschung nachweisen, dass kognitive Defizite einen entscheidenden Einfluss auf den Verlauf der Krankheit besitzen. Demnach kommt der Erforschung der kognitiven Dysfunktionen eine entscheidende Bedeutung für das Verständnis und die Therapie der Schizophrenie zu. Darüber hinaus sind Erkenntnisse über die neuronalen Grundlagen von Kognition und Wahrnehmung durch die Korrelation von kognitiven Defiziten mit pathophysiologischen Veränderungen neuronaler Prozesse zu erwarten.

Psychophysische und elektrophysiologische Studien zur Gestaltwahrnehmung bei Patienten mit Schizophrenie bestätigen die mögliche Bedeutung von Synchronisationsphänomenen als Pathomechanismus der Schizophrenie [4, 5]. Als Gestaltwahrnehmung bezeichnet man die Fähigkeit des Wahrnehmungssystems, aus einer Vielzahl von Einzelreizen kohärente Wahrnehmungsgegenstände zu bilden, durch die die Welt als zusammenhängend und schlüssig erlebt wird. Patienten mit Schizophrenie zeigen eine auffällige Störung in der Gestaltwahrnehmung, die sich in der Phänomenologie als auch in psychophysischen Experimenten nachweisen lässt [4, 6]. Dass es sich hierbei um ein spezifisches Defizit bei der Integration von Einzelreizen handelt, konnte in einem Versuch gezeigt werden, in dem die reduzierte Gestaltwahrnehmung bei Patienten mit Schizophrenie zu einer verbesserten Testleistung in der so genannten Ebbinghaus Illusion führte (Abb. 1) [7].

Gestaltwahrnehmung und Schizophrenie. A: Bericht eines Patienten mit Schizophrenie, der auffällige Veränderungen in der Organisation des visuellen Feldes beschreibt. B: In der Ebbinghaus Illusion erscheint die Größe der beiden inneren Kreise unterschiedlich, obwohl beide physikalisch identisch sind. Die Größenverzerrung wird durch die umliegenden Kontextkreise hervorgerufen. C: Patienten mit Schizophrenie und erhöhter desorganisierter Symptomatik (DS) zeigen eine signifikant genauere Größeneinschätzung der inneren Kreise im Vergleich zu nicht-desorganisierten Patienten mit Schizophrenie (NDS), Patienten mit anderen psychotischen Störungen (PNS) und psychiatrischen Kontrollprobanden. Die bessere Testleistung bei desorganisierten Patienten mit Schizophrenie kann durch ein basales Defizit in der Integration visueller Informationen erklärt werden. Bei Patienten mit Schizophrenie üben die Kontextkreise einen geringeren Einfluss auf die Wahrnehmung aus, was zu einer weniger verzerrten und somit genaueren Wahrnehmung führt.

In weiterführenden Experimenten wurde die neuronale Synchronisation mit Hilfe der Elektroenzephalographie (EEG) bei Patienten mit Schizophrenie (N=19) und gesunden Kontrollpersonen (N=19) untersucht [5]. Als visuelle Stimulation wurden Mooney Faces verwendet. Mooney Faces sind Bilder von Gesichtern junger und alter Menschen, in denen sämtliche Graustufen entfernt wurden. Die Gesichter erscheinen somit unvollständig und erfordern die Integration der verschiedenen Elemente zu einem einheitlichen Ganzen, um ein Gesicht wahrnehmen zu können. Patienten mit Schizophrenie zeigten sowohl eine geringere Detektionsrate als auch verlängerte Reaktionszeiten im Vergleich zu Kontrollen bei der Wahrnehmung von aufrechten Mooney Faces (Abb. 2). Defizite in der Gestaltwahrnehmung korrelierten mit einer signifikanten Abnahme der Phasensynchronisation zwischen Elektrodenpaaren im Frequenzbereich zwischen 20-30 Hz, während die Amplitude induzierter, hochfrequenter Gamma-Band Oszillationen keine signifikante Abnahme zeigte. Die Ergebnisse lassen den Schluss zu, dass Störungen in der Gestaltwahrnehmung bei Patienten mit Schizophrenie mit reduzierten kortiko-kortikaler Synchronisationsmuster im Zusammenhang stehen, die ein grundlegendes Defizit in der Koordination von neuronalen Prozessen widerspiegeln könnten.

Gestaltwahrnehmung und neuronale Synchronisation bei Patienten mit Schizophrenie. A: Mooney Faces wurden aufrecht und invertiert für 200 ms dargeboten. Probanden mussten per Knopfdruck angeben, ob ein Gesicht präsentiert wurde. B: EEG-abgeleitete Phasensynchronisation nach Stimulation mit Mooney Faces für Kontrollen. Phasensynchronisation ist für alle Elektrodenpaare in Standardabweichungen im Vergleich zur Basislinie angegeben. Kontrollprobanden zeigten eine Zunahme der Phasensynchronisation im Beta-Band (20-30 Hz) 200 ms post-stimulus, die mit der Perzeptbildung korreliert. Die Aktivität von 400-600 ms steht im Zusammenhang mit der Vorbereitung und Ausführung der motorischen Antwort. C: Patienten mit Schizophrenie zeigten im Vergleich zu Kontrollpersonen eine signifikante Abnahme der Phasensynchronisation im Beta-Band zwischen 200-300 ms. D: Topographie der Phasensynchronisation im Beta-Band (20-30 Hz). Bei Kontrollpersonen war eine signifikante Zunahme von weitreichenden Synchronisationsmustern im Zeitfenster von 200-300 ms zu beobachten, die bei Patienten mit Schizophrenie stark vermindert war.

Entwicklung kortikaler Netzwerke während der Adoleszenz

Die Motivation für Entwicklungsstudien kortikaler Netzwerke leitet sich aus der Erkenntnis ab, dass die strukturelle und funktionelle Entwicklung der Großhirnrinde erst mit der Adoleszenz zum Abschluss kommt. Neuere Forschungsergebnisse weisen darauf hin, dass die Adoleszenz mit einer Vielzahl von tief greifenden physiologischen, anatomischen und kognitiven Veränderungen verbunden ist, die einen entscheidenden Einfluss auf die Funktionsweise kortikaler Netzwerke haben [9]. Die Erforschung dieser Veränderungen nimmt nicht nur für das Verständnis von normalen Entwicklungsprozessen eine wichtige Rolle ein, sondern könnte auch Aufschlüsse über das gehäufte Auftreten von psychiatrischen Störungen während der Adoleszenz liefern.

Die Schizophrenie ist eine Entwicklungsstörung, die sich typischerweise im Übergang von der Adoleszenz zum Erwachsenenalter manifestiert. Die zeitliche Korrelation zwischen dem Auftreten der psychotischen Symptomatik, kognitiver Defizite und Veränderungen kortikaler Netzwerke während der Adoleszenz lässt den Schluss zu, dass ein kausaler Zusammenhang zwischen der Manifestation psychotischer Erkrankungen und der Entwicklung kortikaler Netzwerke während der Adoleszenz bestehen könnte. Die Bedeutung der Adoleszenz für die Entwicklung kortikaler Netzwerke wurde in einer Studie mit gesunden Kindern, Jugendlichen und Erwachsenen im Alter von 6-21 Jahren mit dem bereits beschriebenen Mooney Face Paradigma untersucht (Abb. 3) [10]. Neben einer verbesserten Gestaltwahrnehmung mit zunehmendem Alter konnten Veränderungen in der neuronalen Synchronisation festgestellt werden, die insbesondere im Übergang zwischen der Adoleszenz und frühem Erwachsenenalter auftraten. Diese Befunde zeigen bedeutende Veränderungen von Synchronsationsmustern während der Adoleszenz, die auf eine Reorganisation kortikaler Netzwerke und somit auf eine kritische Periode der Hirnentwicklung schließen lassen.

Entwicklung kortikaler Netzwerke und neuronale Synchronisation bei der Wahrnehmung von Mooney Faces. A: Entwicklung der induzierten, oszillatorischen Aktivität im Beta- und Gamma-Band über alle Elektroden für die fünf Altersgruppen. Zwischen der Spätadoleszenz (15-17 Jahre) und der Erwachsenengruppe (18-21 Jahre) war eine signifikante Zunahme der Gamma-Band Aktivität zu beobachten. B: Entwicklung der Gamma-Band Aktivität über parietale Elektroden. C: Entwicklung der Phasensynchronisation im Beta- und Gamma-Band über alle Elektrodenpaare für die fünf Altersgruppen. D: Bei spätadoleszenten Probanden lag eine signifikante Abnahme der Phasensynchronisation im Vergleich zu Erwachsenen und Probanden im Alter von 12-14 Jahren (frühe Adoleszenz) vor. Die Entwicklung der Phasensynchronisation im Beta-Band (13-30 Hz) ging einher mit einer Veränderung in der Topographie der Synchronisationsmuster. Bei erwachsenen Probanden lag eine fokussierte Aktivierung visueller Areale vor, während jüngere Altersgruppen frontale Synchronisationsmuster zeigten.

Fazit

Zusammenfassend kann festgestellt werden, dass die Erforschung von neuronalen Synchronisationsphänomenen Einblicke in die Pathophysiologie und Entwicklung der Schizophrenie liefern kann. Die Korrelation zwischen kognitiven Dysfunktionen und reduzierten Synchronisationsmustern bei Patienten mit Schizophrenie lässt den Schluss zu, dass die Synchronisation oszillatorischer Aktivität einen wichtigen pathophysiologischen Mechanimus der Erkrankung darstellt. Neben der Bedeutung für das Verständnis der Schizophrenie kann die Erforschung der neuronalen Synchronisation die Entwicklung von neuartigen Behandlungsstrategien unterstützen. Die Erforschung von Synchronisationsphänomen bei Patienten wird ergänzt durch Projekte von Arbeitsgruppen am MPI für Hirnforschung, die durch in vitro und in vivo Untersuchungen die Mechanismen aufklären, die zur oszillatorischen Modulation neuronaler Aktivität und zu deren Synchronisation beitragen. Die so gewonnen Erkenntnisse können die pathophysiologischen Mechanismen veränderter Synchronisationsphänomene bei Patienten mit Schizophrenie aufklären und die Suche nach gezielten, medikamentösen Therapien unterstützen.

Originalveröffentlichungen

1.
W. Singer:
Neuronal synchrony: A versatile code of the definition of relations?
Neuron 24, 49-65 (1999).
2.
C. M. Gray, P. König, A. K. Engel, W. Singer:
Oscillatory responses in cat visual cortex exhibit inter-columnar synchronization which reflects global stimulus properties.
Nature 23, 334-337 (1989).
3.
P. J. Uhlhaas, W. Singer:
Neural synchrony in brain disorders: relevance for cognitive dysfunctions and pathophysiology.
Neuron 52, 155-168 (2006).
4.
P. J. Uhlhaas, S. M. Silverstein:
Perceptual organization in schizophrenia spectrum disorders: A review of empirical research and associated theories.
Psychological Bulletin 131, 618-632 (2005).
5.
P. J. Uhlhaas, D. Linden, W. Singer, C. Haenschel, M. Lindner, K. Maurer, E. Rodriguez:
Dysfunctional long-range coordination of neural activity during Gestalt perception in schizophrenia.
Journal of Neuroscience 26, 8168-8175 (2006).
6.
P. J. Uhlhaas, A. Mishara:
Perceptual anomalies in schizophrenia: Integrating phenomenology and cognitive neuroscience.
Schizophrenia Bulletin 33, 142-156 (2007).
7.
P. J. Uhlhaas, W. A. Phillips, G. Mitchell, S. M. Silverstein:
Perceptual grouping in chronic schizophrenia.
Psychiatry Research 145, 105-117 (2006).
8.
P. Matussek:
Studies in delusional perception. (Translated and condensed).
In: Cutting, J. & Sheppard, M., eds. Clinical roots of the schizophrenia concept. Translations of seminal European contributions on schizophrenia. Cambridge: Cambridge University Press (1987) [1952].
9.
T. Paus:
Mapping brain maturation and cognitive development during adolescence.
Trends in Cognitive Science 9, 60-68 (2005).
10.
P. J. Uhlhaas, F. Roux, W. Singer, C. Haenschel, R. Sireteanu, E. Rodriguez:
Neural synchrony reflects late maturation and restructuring of cortical networks in humans: Novel evidence for a critical developmental.
Society of Neuroscience Abstracts 2007, Program No. 791.11.
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